1.   歴史

 

人類は新石器時代までの何十万年もの間はグルテンにさらされていなかった。 わずか1万年前、穀物農業はチグリス、ユーフラテス、アッパーナイル地域を含む中東で始まり、小麦と大麦が主要作物として徐々にヨーロッパ全体に広がった。 製パンの加工法は、約5000年前にエジプトで開発され、ギリシャを経由してローマ人に、そして他のヨーロッパ地域に広がった。 小麦とライ麦パンが西洋人の主食になった。その結果、グルテン消費量が大幅に増加した。多くの人々がこの「新しい」食品に適応できず、免疫寛容を発達させられなかったようだ[1]。

 

1世紀から2世紀にかけてローマとアレクサンドリアで活躍たギリシャの医師であるカッパドキアのアレタエウスは、今日のセリアック病（CD）に似た腸の障害を記述した最初の人物である。それは慢性下痢患者に関する一般的な報告だが、CD患者がその中に含まれていることを示唆する文章である。彼は次のように書いている：「下痢が1〜2日間、わずかな原因で進行したのでないならば場合、さらに、全身の萎縮により全身が衰弱したならば、慢性のセリアックスプルー（下痢）が形成される。」彼はこれらの患者を、単に腹部を意味するギリシャ語の「koilia」に従って「koiliakos」と呼んだ。彼は病気が食物の部分的な消化不良によって引き起こされると信じた。そして、それは休息と断食によってストレスから腸を解放ことによって治療されると信じていた。考古学的な場所Cosaで見つかった紀元1世紀の若い女性のケースは、CDのような障害が古代に存在したことを印象的に実証した[2,3]。彼女は、身長が低い、骨粗鬆症、歯のエナメル質形成不全、および貧血の間接的な兆候などの栄養失調の臨床徴候を特徴としており、これらはすべてCDを強く示唆している。骨および歯からのデオキシリボ核酸（DNA）に続いてヒト白血球抗原（HLA）を入力すると、CDのリスクが最も高いハプロタイプであるHLA-DQ2.5が示された。

 

イギリスの小児科医サミュエル・ジーが、CDの臨床症候群の最初の正確な説明を発表したのは1888年で、それまではみられなかった。彼は「セリアック病」という用語を使用し、この病気は「あらゆる年齢の人がおこす一種の慢性消化不良であが、特に1歳から5歳までの子供におこる」と定義した。促進因子（precipitating factors）：「食物を調節することが治療の主要部分である」および「患者が完全に治癒できる場合、それは食事によるために違いない」[4]。その後の数十年間にさまざまな食事療法が推奨された。たとえば、1908年、Christian Herterは、脂肪は炭水化物よりも許容性が高いと述べた。 1918年、ジョージF.Stillはパンの許容度が低いことに注意をひいた。 1921年、John Howlandは炭水化物に対する不耐性を認めた。 1924年、Sidney V. Haasは、バナナを除くすべての炭水化物源（パン、シリアル、ジャガイモ）を除外することを推奨した[5]。それにもかかわらず、ほとんどのCD患者は深刻な臨床的特徴をもち、15-20％の子供たちは急性下痢、代謝異常および電解質異常、および体重減少を特徴とするいわゆるセリアック病で死亡した。

 

オランダの小児科医Willem・K・Dicke（図1.1）は、第二次世界大戦中に穀物とパンが不足したオランダでCDの減少を観察した。彼の論文中、Dickeは、小麦、ライムギ、およびオートムギ粉が食事から除外されたとき、CDの子供たちが劇的に回復すると述べた[6]。その後、小麦の有害な影響が胃腸の研究によって明らかになった [7,8]。小麦ドウを水溶性アルブミン、グルテン、デンプンに分画し、これらの画分の生体内試験により、小麦ドウのゴム状タンパク質塊であるグルテン（図1.2）は有毒であるのに対し、デンプンとアルブミンは毒性がないという結論に至った [9]。それ以来、CDの引き金となるすべての穀物タンパク質はCDの分野で「グルテン」または「グルテンタンパク質」と呼ばれ、無グルテン食がCDの従来の治療として成功した。同時に、John・W・Paullyは、CD患者の小腸から得られた粘膜組織の異常を確実に実証した最初の人だった[10]。この発見は、今日までの診断基準であるMargot ShinerとWilliam H. Crosby [11,12]による小腸の経口生検の導入によって確認された。このように、環境的沈殿因子（precipitating factor）グルテンの検出と腸粘膜萎縮の証拠は、CDの研究活動の出発点となった。

 

2.  疫学

これまでCDは乳児期のまれな疾患であると考えられていた。 1950年に発表された初期の疫学研究により、イギリスでのCD様スプルー（下痢）症候群の有病率は1：10,000から1：5000の間であることが確立された[13]。当時、診断は主に下痢や脂肪便などの典型的な症状の検出に基づいていた。その後、腸生検などの特定の診断ツールにより、CDの診断が改善された。 1970年代には、ヨーロッパでの有病率は約1：500から1：1000までになり、以前よりもかなり高いと推定された。ヨーロッパで最も高い割合はアイルランドで発見され、ゴールウェイ地域の一般人口で1：300から1：450であった[14]。 1975年から1989年に生まれた子供に対して1990年から1992年に実施された多施設研究では、ヨーロッパのさまざまな地域で1：3200（コペンハーゲン、デンマーク）から1：239（ノルコエピン、スウェーデン）の大きな変動率が見つかった[15]。ヨーロッパ以外では、CDの認識と診断の可能性は低く、この病気はまれであると考えられていた。しかし、過去数十年の間に、CDの認識はかなり珍しい腸疾患から一般的な多臓器疾患に変化した。

 

1992年、Loganは頻繁に引用される「セリアック氷山」モデルを発表した。これは、古典的な症状のCD患者（無症候性CD）が無症候性患者と比較してごく少数であることを示すためである[16]。 それ以来、3、4、または5つのコンパートメントを持つさまざまな氷山モデルが提案されており、コンパートメントのさまざまな定義が含まれている。図1.3は、最も単純な3セクションモデルを示している[17]。 したがって、氷山の先端は、生検で診断され、現在グルテンを含まずに生きており、正常な粘膜を示す患者によって形成される。境界線の下には、不規則な、最小限の、または不足している不満のために診断されない無症候性のケースの2つの大きなグループがある。これらの個人は、平らな粘膜（「沈黙」;氷山の中央部）を持っているか、または免疫学的異常（増加した上皮内リンパ球[IELs]または抗トランスグルタミナーゼ血清抗体[TGAs]）を持っているか、あるいは正常な粘膜（「潜在的」;） 氷山の下部）を持っているかである。潜在的なCDは、CDのまれな形式ではない。レトロスペクティブ(後ろ向き)研究では、すべての評価されたセリアック患者の18.3％の有病率が明らかにされ[18]、正常な絨毛形態を有する62人の子供（19％）が別の研究によって血清学陽性の320人の子供の中から特定された[19]。

 

粘膜生検と組織学的判断が続く非常に高感度で特異的な血清学的検査の開発は、臨床的に非定型のCDの予期せぬ高頻度をもたらした。ヨーロッパで診断された成人患者と未だ診断されていない成人患者の比率は、およそ1：3（フィンランド）から1:16（イタリア）であると推定されている[20]。これらの患者は通常、医師によって認識されないままであり、第一度近親者や自己免疫疾患患者を含むリスクの高い個人のスクリーニングによってのみ検出されるか、または他の理由で行われた内視鏡検査および生検によって識別された場合である。

診断されず無症候性の人は、骨粗鬆症などの長期合併症のリスクにさらされるか（サイレント型）、後期に典型的なCDを発症するリスクがある（潜在型）。血清学的検査と腸生検の両方を含む現代の診断方法は、ほとんどの西洋人集団で1:70から1：200の間の有病率を明らかにし、平均有病率は約1％に相当した[20,21]。 5.6％に達する世界で最も高い頻度の1つは、北アフリカのベルベルアラビア起源のサハラ難民の間で報告されている[22]。黒人のアフリカ人ではCDは報告されてない。世界的な有病率の正確な数値は、人口、年齢、測定年、およびCDの定義方法によって異なる。 CDの世界的な罹患率についての知識は不完全だが、民族グループ間で違いがあるようだ。この病気は明らかに白人で特によく見られる。過去数十年間に大幅な増加が提案されている[23]。これは、意識の向上と診断技術の向上に一部起因する可能性があるが、小麦とグルテンの消費量の増加と環境の変化も主要な原因と考えられている[24]。さらに、現代の小麦の育種も、有病率の増加に寄与している可能性がある[25]。しかし、米国の20世紀と21世紀のデータの調査は、小麦の育種がグルテン含有量に比例してタンパク質含有量も増加させた可能性は支持しない [26]。

対照的に、1995年から2010年の間に発表された500以上の関連論文の統計的評価により、一般集団におけるCDの平均有病率は一定のままであることが明らかになった（≈1：160）。それは過去数十年にわたって安定していたようで、地理的な地域によって大きく変化しない[27]。したがって、一般集団におけるCDの有病率は近年過大評価されているようであり、これは主に唯一の診断ツールとしての血清学的検査の使用によるものである[27]。それでも、CDは最も頻繁に見られる食べ物不耐性の1つである。

それはもはや小児期疾患ではなく、あらゆる年齢で発症する可能性がある。新しい症例の半数以上は、50歳以上の個人で発生する[28]。
ほとんどの自己免疫疾患と同様に、この疾患は男性よりも女性に多く見られる（2：1〜3：1の比率）。

 

 

おそらく、必要なHLA-DQ2 / 8対立遺伝子が男性患者よりも女性に多いためであろう[29]。一等親血縁者の有病率は非常に高いと報告されており（約10〜20％）、一卵性双生児の割合は約75〜80％であり、CDにおける強い遺伝的影響を示している。 CDの有病率は、1型糖尿病や自己免疫性甲状腺疾患などの自己免疫疾患、およびダウン症候群などの遺伝的に関連する疾患で顕著に増加する。伝統的な米を食べるアジア諸国でも、小麦が主食になりつつある。これらの栄養の傾向により、アジアの人口におけるCDの有病率の増加が近い将来に予想される可能性がある。

環境（グルテン）および遺伝（HLA-DQ2 / 8）要因の重要な役割を考慮して、Abadieと同僚は、CDの有病率、小麦消費量、および地球のさまざまな地域の対立遺伝子に対するHLA-DQ2 / 8の頻度をまとめた[30]。驚くべきことに、これら3つのパラメーター間の有意な相関性は観察されませんでした。ただし、アウトライナーの国々（アルジェリア、フィンランド、メキシコ、北インド、およびチュニジア）が排除された後、CDの有病率は小麦消費、HLA-DQ2 / 8の頻度、および両方のリスク要因の組み合わせとは有意に相関した。明確な異常値の存在と相関係数がかなり低いという事実は、他の環境的および遺伝的要因がCDの発達に寄与していることを示唆する。

 

3. 遺伝学および環境要因

CDは多因子の病気であり、その発生は遺伝的および環境的危険因子の組み合わせによって制御される。 CDの遺伝的素因は複雑であり、HLA-DQ2 / 8遺伝子を主要な要因として含んでいる。 これらは、CDの遺伝的感受性の約40％を説明すると推定される。 他の60％は、未知の数の非HLA遺伝子間で共有されており、各遺伝子はわずかなリスク効果のみに寄与すると推定されている。 遺伝的感受性と食事性グルテンは必要だが、病気の発症には十分ではない。 したがって、グルテン摂取に加えて環境要因が病気の発症に寄与する。 たとえば、感染症、微生物叢、グルテン導入年齢、グルテンの初期投与量、母乳育児が重要であると考えられてきた。

3.1 遺伝学

CDなどの複雑な疾患には、それぞれ固有の遺伝的構造がある。今日知られているCDの主な遺伝因子はHLA遺伝子である。 CDのHLA対立遺伝子へのリンクに関する最初の洞察は、1973年に発表された[31,32]。その時以来、CDは他の多くの一般的な複雑な病気よりも強い遺伝的要素を持っていることが明らかになった。一卵性双生児間の一致率は75〜80％であり、第一度近親者間の一致率は約10％であるため、CDに対する顕著な遺伝的素因は明らかである。後者は一般人口の約10倍である。 HLAクラスII対立遺伝子HLA-DQ2およびHLA-DQ8は、染色体座位6p21の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）にあり、CDと最も強い関連性がある。実際、ほぼすべてのCD患者がこれらのHLA分子の少なくとも1つを発現している。 HLA-DQタンパク質は、抗原提示細胞（APC）によるグルテンペプチドのCD特異的結合の原因となるαおよびβ鎖を持つヘテロダイマーである。 CD患者の大部分（約90〜95％）はDQ2陽性である。残りはDQ8が陽性である。一般的なDQ2アイソフォームには、2つのDQ2.5およびDQ2.2が見つかった。ほとんどのDQ2患者は、DQ A1 ∗ 05（α鎖）およびDQ B1 ∗ 02（β鎖）によってコードされるDQ2.5アイソフォームを持ち、これら2つの遺伝子（DQ A1 ∗ 0501、DQ B1 ∗ 0201）は、同じDR3-DQ2ハプロタイプ（1つの親染色体上）のシス（cis）位置にあり、あるいはトランス(trans)位置にあり、そこではα鎖（DQ A1 ∗ 0505）は1つの染色体上のDR５−DQ7ハプロイドにコードされており、およびβ鎖上（DQB1*0202）は他方の染色体（各親の１染色体の）DR7-DQ2 ハプロタイプ上にコードされている [30]（図1.4）。

 

 DQ2.2ヘテロダイマーは、DR7-DQ2ハプロタイプのDQ A1 ∗ 0201（α-鎖）およびDQ B1 ∗ 0202（β--鎖）対立遺伝子によってエンコードされる。 DQ8ヘテロダイマーは、DR4-DQ8ハプロタイプ上で、それぞれDQ A1 ∗ 03（α-鎖）およびDQ B1 ∗ 0302（β--鎖）によってコードされるα鎖およびβ鎖によって形成される。患者の少数のサブセットは、DQ2とDQ8の両方の対立遺伝子を保有してる。その結果、これらの患者は、DQ2およびDQ8に加えて、2種類の混合DQ2 / 8トランスダイマー（DQ A1 ∗ 05 / DQ B1 ∗ 03およびDQ A1 ∗ 03 / DQ B1 ∗ 02でエンコード）を発現する可能性がある[33]。DQ2もDQ8も陽性ではない（約6％）患者がDQ2ヘテロダイマーのα--鎖、β--鎖の両方をもつ[34]。

HLA-DQ2.5遺伝子型はCDのリスクが非常に高く、続いてDQ8（高）およびDQ2.2（低）と関連する[30]。 この疾患の感受性は、ヘテロ二量体の異なる用量効果によって説明されている[35]。 さらに、DQ2.2よりもDQ2.5のリスクが高いことは、2つのHLA分子が異なるグルテンペプチドと安定した複合体を形成する能力の違いと相関している[36]。 さらに、Fabrisと同僚は、HLA-GI対立遺伝子を保有するHLA-DQ2陽性個体でCDを発症するリスクが高いことを説明した[37]。

 

CD患者のほぼ97%はHLA-DQマーカーをもつが、これらの対立遺伝子はまた一般のヒトの約30%にもある；結果，殆どのヒトはDQ2 あるいは DQ8をもつが決してCDを起こさない。したがって、HLA-DQ2または-DQ8はCDになるのに必要であると考えられているが、十分ではない。ただし、これらの遺伝子が存在しないことは、CDの信頼できる負の予測因子である。個人がDQ2 / 8対立遺伝子を持っていない場合、CDを持っている可能性は低い。 HLA-DQ対立遺伝子はCDに対する遺伝的感受性の約40〜50％のみを占めると考えられているという事実により、主に非HLA遺伝子に焦点を当てたリスク因子を特定するためのさらなるゲノム研究が行われた。多くの免疫候補を含む、多くの新しい遺伝子座（2q33、5q31-33、19p13.1など）が特定されている[38-40]。現在までに、60を超える候補遺伝子を含む約40のそのようなゲノム領域が報告されている。これらの遺伝子座のほとんどは、免疫関連遺伝子、特に適応免疫応答の制御に関与する遺伝子を含んでいる[41]。残念ながら、結果はほとんど同意を得ておらず、非HLA遺伝子のそれぞれが比較的控えめな効果を持っていることを示しているだけである。さらに、CDに対する貢献度は個人によって異なる。現在知られているすべての非HLA遺伝子の寄与は、10％未満を占めると推定されている[40]。したがって、CDに関連する非HLA遺伝子の同定は継続的な課題です。多くの非HLA CDリスク遺伝子座は、他の免疫関連疾患、特に1型糖尿病および自己免疫性甲状腺炎と共有されている。これらの疾患間で共有されている遺伝的背景は、共通の病原性経路を指し示している[41,42]。ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、CDに寄与するさらなる遺伝的要素を明らかにし始めている[43]。 GWASの結果は、対象の表現型の原因となる遺伝子および/または経路を頻繁に特定するが、課題は、遺伝的関連の主要なターゲットを見つけ、真の因果リスクバリアントの機能的結果を明らかにすることである。

3.2 グルテン以外の潜在的な環境要因

CDの発症に関連する主な環境要因はグルテンであり、グルテン消費量はCDの有病率と相関するいくつかのパラメーターの1つである。グルテンが食事から取り除かれると、病気は寛解する：「グルテンなしのCDなし」。グルテンに加えて、他の環境的トリガー（「二次ヒット」）がCDの開発に重要であると考えられている[44]。

 

アデノウイルス12およびC型肝炎ウイルスを含むさまざまな病原体による感染はCDと関連しており、小児胃腸炎の最も一般的な原因であるロタウイルス感染後のCD発症の増加に関する記述がある[45]。後続のCD開発リスクの増加は、おそらく腸の障壁の破壊とグルテンペプチドの浸透の促進によるものである。実際、二本鎖リボ核酸（RNA）ウイルスは、CD病因の重要なプレーヤーであるインターフェロン-γ（IFN-γ）およびインターロイキン（IL）-15の強力な誘導因子である[46]。驚くべきことに、夏に生まれた素因がある人は、冬に生まれた人よりもCDを取得するリスクが高いと提案された。感染症とCDの因果関係は実証されていないが、ロタウイルスや他の腸内病原体は、食餌性グルテンに対する免疫応答を開始および促進する炎症誘発性環境を作り出す可能性がある。 29,000人以上のCD患者と140,000人以上のコントロールに関する全国調査では、夏の出産（3月〜8月）とその後のCD診断との関連性が調査された[48]。この結果は、CDの夏の出産の小さなリスクを示しており、リスク因子は2歳未満のCDの子供で最も顕著だった。著者らは、感染症などの幼少期の季節性暴露がCDの主な原因になる可能性は低いと結論づけた。別の多施設研究では、特に15歳未満で診断された男児において、出生時期もCDの環境リスクである可能性のあることが提案された[49]。

同様に、健常者と比較して、CD患者では腸内微生物叢の不均衡が報告されている[50]。腸内微生物叢は、調節性免疫応答を促進する細菌と炎症性免疫応答を促進する細菌で構成されている[51,52]。 CD患者では、規制細菌Faecalibacterium prausnitziiおよびBifidobacterium属の減少が報告され[50,53]、大腸菌やブドウ球菌などの潜在的に病原性の細菌集団が拡大した[54]。2つのプロバイオティクス株、Bifidobacterium longumおよびBifidobacterium bifidumは、炎症性環境の有害な影響を逆転させることが示された[55]。これらの調査結果は、CD療法への関心の将来の展望を保持する可能性がある。新生児の細菌定着は将来のCDのリスクと関連しているが、すべての研究で確認されたわけではない[56]。帝王切開で生まれた子供は、後のCDのリスクがわずかに高く、皮膚細菌群集に似た植物相を抱いているが、膣から生まれた子供には、母親の膣内細菌叢に似た微生物叢がある[57]。

先進工業国での高い衛生レベルがアレルギーや自己免疫疾患の増加につながったと仮定する、いわゆる衛生仮説は、フィンランド（1.0％）と隣接するロシアのカレリア（0.2 ％）での大きく異なった広がりを説明するのに使われて来た。両方の集団の小麦消費レベルは類似しており、HLAハプロタイプの頻度は同等ですが、カレリアは衛生基準が低いという特徴がある[58]。しかし、ドイツで見つかった低い有病率（0.3〜0.5％）[20]は、この仮説と矛盾している。

 

CDを発症するリスクの低下は、グルテン導入時の母乳育児とグルテン曝露の量とタイミングの両方に関連している[59-61]。 グルテンへの最初の暴露時に母乳で育てられた子供は、たとえ高用量であっても、粉ミルクで育てられた子供よりもCDを発症するリスクが低いことを示した。 この影響の原因は不明である。栄養同様微生物叢、そして母乳の免疫システムを支える要因は、胃腸の病気の減少に寄与する可能性があり、この感染の減少は母乳育児の時間を超えて広がる。 1980年代半ばに観察されたスウェーデンの子供の間でのCDの流行は、離乳中のグルテンの量がCDの発生に極めて重要な役割を果たすことを示唆している[62]。後の発見は、離乳中に導入されたグルテンの量が症候性CDの発症に影響する可能性があることを示したが、無症状または無症候性のCDの影響から子供を保護するものではない[63]。

グルテン導入のタイミングも関連しているようである。グルテンへの最初の曝露で4ヶ月未満で7ヶ月以上の子供は、4-7ヶ月の子供と比較してCDのリスクが高くなる[64]。したがって、ESPGHAN委員会と国際プロジェクトPREVENTCDは、子供がまだ母乳で育てられている間にグルテンの早期（4か月未満）および遅い（7か月超）導入と少量のグルテンの漸進的導入の両方を避けることを推奨している[65,66]。 しかし、症状の発症が遅れているのか、CDに対する永続的な保護が提供されているのかは明らかではない。グルテン導入、母乳育児期間、および感染に関する親から報告されたデータを含む、スウェーデンの9408人の子供に関する研究では、母乳育児、グルテン導入年齢、および将来のCDの間に関連性は認められなかった[67]。グルテン導入時の感染は、CDの主要な危険因子ではなかった。 82,167人の子供のコホートで324人のノルウェーの子供を対象とした研究では、6か月後にグルテンを導入された子供のリスクが高く、12か月後に母乳で育てられた子供のリスクが高いことが示された[68]。

進行中の研究により、最適な実践が決定されることが期待された。特に、グルテンの遅い導入（> 7ヶ月）に関連する可能性のあるリスクは、さらなる確認に値する。人生の最初の段階でのCD予防のための新しい戦略を探すために、現在いくつかの集団研究が実施されている[69]。重要な問題は、以下を決定することである。
1.母乳育児の長期的な影響と保護効果の分子論的基盤;
2.導入中のグルテンのタイミングと用量の役割。
3.プロバイオティクスとプレバイオティクスの役割。

3.3 遺伝学と環境の相互作用

Abadieと共同研究者は、CD感受性のスペクトルを、遺伝子と環境の間の複雑な相互作用として説明した[30]。HLA-DQ2 / 8対立遺伝子の一方では、多数の非HLA遺伝子、および環境への打撃の必要性が限られている個人がいる。このグループの患者は、グルテンが食事に取り入れられるとすぐにCDを受け取るかもしれない。一方、遺伝的危険因子の数が限られている人（例：正しいHLA遺伝子であるが、非HLA遺伝子の数は限られている）は、CDをおこすために複数の環境ヒットを必要とする。このグループは、CDをおこすことは決してないかもしれないし、人生の後半におこすかもしれない。グルテンが病気の発症にどのように影響するかは、グルテンの量と食事に摂取される時期によって異なる。これはさらに、遺伝的危険因子と環境の間の複雑な相互作用を示唆する。