4  臨床的特徴
CD（Celiac disease）はもともと、下痢と吸収不良を特徴とする小児の疾患であると考えられていた。その後、CDはどの年齢の人にも影響を与えることが認められた。 CDの臨床的外観は非常に多様であり、無症候性から本格的な症状までさまざまである。 CDは主に上部小腸に影響を及ぼし、炎症と小腸粘膜の損傷を特徴とする。 CDには、腸内症状の他に、内分泌的、皮膚的、神経学的な症状を伴う多くの腸管外の特徴が含まれている。グルテンの摂取は、CD特異的血清抗体の産生を誘導し、これは未治療の疾患のマーカーとして機能する。自己免疫成分を伴う免疫介在性疾患として、CDは他の自己免疫疾患と異なる遺伝子を共有し、これらの疾患との強い関連性を示している。
4.1 症状
多数の症状がCDに関連付けられている。それらは、主に必須栄養素の吸収不良によって引き起こされる腸疾患と腸外機能に分類できる。腸管外症状のみを有する患者には大きな潜在的な不利な点がある：彼らは胃腸症状の患者と比較して、CDと診断される可能性は低い。 CDはすべての年齢の病気だが、診断時に高齢になる傾向がある。これらの患者が小児期からCDを患っていたが、後年になって症候性になっただけなのか、成人期に実際にCDを発症したのかはまだ議論されている。おそらく両方のシナリオが存在する[70]。 CDの全身症状には、とりわけ、内分泌症状、皮膚症状、および神経症状が含まれる幅広い臨床スペクトルが含まれる。 CDの認識と診断を改善するために作成された国立衛生研究所のガイドラインでは、さまざまなプレゼンテーションが取り上げられている[71]。臨床兆候のパターンは、最近の数十年で、後の症状発現および腸管外症状の出現に向けて大きくシフトしている。

素因のある乳児では、グルテンの食事への導入を開始してから数週間から数ヶ月以内にCDの症状が観察される。乳児の古典的な症状は、下痢、脂肪便症、腹部膨満（図1.5）、嘔吐、成長障害、発育阻害、無関心さである。 鉄欠乏性貧血は、CDの最も一般的な腸外症状の1つである。 以前に頻繁に説明され、爆発性の水様性下痢、顕著な腹部膨満、代謝および電解質障害、およびショックを特徴とする、いわゆるセリアック病の危機は現在ほとんど見られない。 これらの患者は入院と非経口栄養を必要とし、ほとんどの場合、グルテンを含まない食事に対して完全な反応を示す。 年長の小児および青年では、CDの臨床症状は通常、あまり明らかではなく、下痢、食欲不振、絶え間ない疲労、貧血、および低身長が優勢である。 CDは、成長率の低下が最も一般的な原因であり、成長ホルモン欠乏症よりもはるかに一般的である。 思春期の性的成熟の遅れもCDの既知の合併症である。

成人は、古典的な症状に加えて、貧血、骨ミネラル密度の低下、骨の痛みと骨折、骨粗鬆症、歯のエナメル質の欠陥、皮膚病変、夜間失明などのミネラルとビタミンの欠乏の影響が増加する。 CDの臨床的および組織学的提示は、若年および高齢患者で類似している[72]。栄養状態は、病気の活動化している時間の長さおよび腸の損傷の程度に依存する。脂溶性ビタミン（A、D、E、K）および葉酸の吸収不良が頻繁に観察されるが、水溶性ビタミンの不足はそれほど一般的ではない。鉄、マグネシウム、カルシウム、銅、亜鉛、セレンなどの特定のミネラルのレベルは、病気の重症度と食事摂取量に応じて低くなる。活性型CDは、酵素ラクターゼの活性が低下するため、ラクトース不耐症を伴うことがよくある。歴史的に、体重減少はCDの古典的な症状だった。しかし、最近の研究では、未治療のCD患者は肥満である可能性が高いことが示唆されている[73]。すべての患者の最大30％が過体重であり、50％が便秘に苦しんでいるため、やせた下痢患者を特徴とするCD患者の伝統的なイメージはその後の状況と対照的である[74]。CDは、軽度の高トランスアミナーゼ血症などのいくつかの肝障害に関連している。まれに、未治療のCDが劇症肝炎や肝不全に至ることさえある[75]。無グルテン食での治療は、肝移植が考慮される場合でさえ、肝機能障害への進行を防ぐかもしれない。

 

初期の研究では、CDと乾癬(かんせん)の共起に関して矛盾した結果が示された。しかし、大規模な研究により、2つの疾患の関係が明確に存在することが明らかになった[76]。乾癬患者はCDの可能性を調査し、フォローアップする必要がある[77]。女性では、CDは月経および生殖の健康に影響を与える可能性がある（例、初潮の遅延、閉経初期、流産の再発）[78,79]。これらの女性は、特に早期診断と治療の恩恵を受ける。 CDは不妊症にも関連している。しかし、2つの大規模コホート研究では、CD診断の前または後にCDと不妊症との関連を示すことはできなかった[80,81]。男性のCDに関連する生殖障害は、女性よりも頻度が低いようだが、未治療のCD患者では、精子の運動性の低下、異常な精子の形態、インポテンス、性欲の喪失が報告されている[79]。少数の患者が、うつ病、不安、末梢神経障害、片頭痛、小脳性運動失調、てんかんなどの神経学的または精神医学的症状を示している[82]。神経学的な意見を求められた確立されたCDを有する患者は、一部の地域で灰白質密度の低下および白質異常など3T磁気共鳴画像法で有意な脳異常を示した[83]。CDと神経学的症状の関連の正確なメカニズムは不明であり、いくつかの仮説が提案されている[84]。 CDは吸収不良を特徴とし、いくつかの神経学的合併症はビタミンとミネラルの欠乏に続発する場合がある。一部の著者は、CDに関連する抗体（抗エンドミシウム抗体[EMA]、TGA（Anti-transuglutaminase antibody））はそれ自体が神経毒性であるか、あるいは神経毒性免疫プロセスのマーカーである可能性があることを示唆している。てんかん患者におけるCD症例の有病率に関するデータは1％から8％と異なる[84]。臨床像には一般に、後頭石灰化、多くの脳の場所から発作、およびCDの特定の症状が含まれる。いくつかの研究では、グルテンを含まない食事療法を行った後、このトライアドの患者の改善が報告されている[82]。 CDでよく見られる睡眠障害は、精神疾患と強く関連していることが示されている[85]。自閉症、統合失調症、CDの関連性については、まだ議論の余地がある。いくつかの研究は、自閉症とCDの間の関連を示した[82,86]。粘膜は正常であるが、CD血清学的検査結果が陽性の個人は、自閉症スペクトラム障害のリスクが著しく高いことがわかった[87]。グルテンとカゼインを含まない食事は、自閉症の被験者に有益であることが判明した。しかし、カゼインまたはグルテンの除去が有益な効果をもたらしたかどうかを見分けることは困難である。現在、自閉症の治療としてグルテンを含まない食事の開始を支持する証拠は不十分である[86]。グルテンを含まない食事の恩恵を受ける可能性のある患者のサブグループが存在する場合があるが、これらの候補者の症状または検査プロファイルは不明のままである。

統合失調症は、CD（いわゆるパンの狂気）と最も強い関係がある精神障害の可能性がある［82］。 1953年以来、グルテンを含まない食事が統合失調症症状を改善した統合失調症の症例が報告されている。統合失調症患者の抗グリアジン抗体（AGA）のレベルは、一般集団で観察されるレベルよりも有意に高いことがわかった。統合失調症の10,000人以上の患者を対象とした研究では、これらの患者はCDや他の自己免疫疾患のリスクが高いことが示された[88]。

未治療のCDは、T細胞リンパ腫などの併存疾患、死亡率、および悪性腫瘍のリスク増加と関連している。しかし、この関連の強さはさまざまな研究の間で矛盾している[89,90]。骨の健康の低下を除いて、未診断のCDを有する高齢者は、併存疾患の限られていることが示された[91]。集団ベースの研究では、認識されていないCDにおける悪性腫瘍および死亡の全体的なリスクは、20年の追跡調査中に一般集団と比較して増加しないことが示された[92]。別の研究では、持続性絨毛萎縮は死亡率の増加と関連していないことが確認された[93]。しかし、非ホジキンリンパ腫や食道癌などの特定の悪性腫瘍は、診断されていない状態と有意に関連しているようだ[94]。難治性CD（RCD）は非常に重症のCDであり、RCD(難治性腹腔疾患)タイプIIは実質的に致死性の腸疾患関連T細胞リンパ腫の深刻なリスクを負う。 5年生存率は44％から58％までさまざまである[95]。

4.2  病理学

CDは、主に上部小腸（十二指腸、近位空腸）の粘膜に影響を与える。 しかし、カプセル内視鏡検査では、CD患者の3分の1以上が十二指腸を超える顕微鏡的粘膜変化を示し、消化管に属する他の粘膜表面（口腔、食道、胃、回腸、直腸など）も関与していることが明らかになっている[ 96]。 CDは古典的に、絨毛萎縮、陰窩過形成、および上皮のリンパ球浸潤の増加を含む腸粘膜の損傷を特徴とする[97]。

未治療のCDにおける粘膜のチック組織学的外観は、正常な絨毛構造の喪失、および絨毛の高さと陰窩の深さの比の減少を示す（通常5：1〜3：1）。粘膜の一般的な平坦化があり、これは軽度の部分的な絨毛萎縮から絨毛の完全な欠如まで変化する（図1.6）。表面細胞の腸細胞の数に関連するIEL(上皮内リンパ球)の数が増加する（100個の腸細胞あたり30 IEL以上）。本格的な萎縮性粘膜では、管腔小腸表面の劇的な減少（テニスコートの領域から紙１枚まで）と粘膜酵素/担体系の損失により、栄養素の取り込みが大幅に減少する。

1992年、Marshは、未治療のCD患者の粘膜の形態学的スペクトルを分類するためのグレーディングスキームを導入した[98]。Oberhuberと同僚[99]はMarshのパラメーターの一部を修正し、CD患者の粘膜病変を評価するために、多くの病理学者がいわゆるMarsh-Oberhuber分類を使用している。この分類は、粘膜の5つの相互に関係する状態（タイプ0〜4）を次のように説明する[99]（表1.1）。

 

タイプ0：浸潤前の正常な小腸粘膜で、腸細胞100個あたり30 IEL未満。
タイプ1：浸潤性タイプ。通常の絨毛と腺窩の比率（> 3：1）とIELの数の増加（30以上）が特徴。
タイプ2：浸潤性過形成タイプで、通常の絨毛構造とIEL数の増加（30以上）を伴う陰窩過形成を特徴とする。この段階はCD患者ではごくまれにしか発生せず、主に疱疹状皮膚炎の患者で観察されている。
タイプ3：CD病変の破壊的（扁平粘膜）タイプ。絨毛萎縮の程度に応じて、3つの異なるサブグループに分けられている。
3a：<3：1または2：1の絨毛/陰窩比およびIELの数の増加（≥30）。
3b：絨毛/陰窩比<1：1およびIELの数の増加（≥30）。
3c：完全な扁平粘膜とIEL数の増加（≥30）を伴う総絨毛萎縮。
タイプ4：萎縮型（過形成病変）は非常にまれなパターンであり、わずかな陰窩と正常に近いIELカウントを伴う扁平粘膜が特徴。通常、難治性CD、潰瘍性空腸炎および腸疾患関連T細胞リンパ腫の患者に見られる。

 

別の組織学的分類がCorazzaとVillanacciによって提案されており、次のように粘膜病変を2つのカテゴリー（AとB、2つのサブグループを持つ後者）に分けた[100]（表1.1）：
グレードA：通常の絨毛および陰窩アーキテクチャ、IEL数の増加（> 25）を伴う、非萎縮性。
グレードB1：萎縮、絨毛と陰窩の比率は3：1未満ですが、絨毛は依然として検出可能であり、IEL数は増加している（> 25）。
グレードB2：萎縮性で平坦であり、絨毛が検出されなくなり、IEL数が増加（> 25）。

2010年に元のMarsh分類の更なる更新バージョンがEnsariによって提示された[101]（表1.1）。粘膜の病理学的特徴は、主に細胞および構造の異常の程度に応じて、3つのタイプで定義される。タイプ1は、MarshとOberhuberのタイプ1とCorazza-VillanacciのグレードAに対応する。タイプ2は、Oberhuberのタイプ3Aおよび3BとCorazza-VillanacciのグレードB1に対応する。タイプ3は、Marshのタイプ3、Oberhuberのタイプ3C、およびCorazza-VillanacciのグレードBに対応する。この新しい分類は、CDの臨床病理相関を改善するためのシンプルで実用的なアプローチであると提案された。

ほとんどの専門家は、小腸の生検と組織の組織病理学的判断がCDの診断に不可欠であると考えている。したがって、病理学レポートは非常に重要であり、生検標本の部位と数、絨毛対陰窩比に関する構造、表面上皮の損傷、IELosis、および炎症の程度に関する情報を含める必要がある[101]。病理学者は臨床医と連絡を取り、確定診断を下す前に血清学的および臨床的データを入手する必要がある。

 

免疫電子顕微鏡検査により、CD患者の腸粘膜に免疫グロブリン（Ig）A TGAが大量に沈着していることが明らかになった[102]。これらの沈着物は、グルテンを含まない食事中に消失しますが、グルテンが食事に再導入されると、抗体沈着が急速に再出現する。興味深いことに、CD患者の腸生検でのIgA沈着物は、組織に追加されたときに外部組織トランスグルタミナーゼ（TG2）に結合する能力がある[103]。 TG2を標的とする自己抗体である腸IgA沈着物の染色は、CDの診断精密検査に広く使用されている。いくつかの研究は、すべての未治療のCD患者は、血清陰性の患者でさえ、腸粘膜にこれらの特徴的な沈着物があることを示した[103,104]。これらの沈着物は、粘膜がまだ形態学的に正常であり、末梢で検出される前の疾患発症の初期に出現する[105,106]。 IgA欠損CD患者では、これらの粘膜自己抗体沈着は代わりにIgMクラスに現れる[107]。

4.3  血清学

CDは、グルテン暴露に対する疾患特異的抗体反応によって特徴付けられる。これらの抗体は、IgクラスAおよびGに属し、腸粘膜の固有層の抗炎症性Tヘルパー（Th）2経路によって産生される。選択的IgA欠乏症のCD患者はIgG抗体に対してのみ陽性である。抗体は、病気の腸粘膜の特定の抗原に結合し、血液にも現れる。抗体産生はCDコースの初期に始まり、臨床症状と絨毛萎縮の発症に先行する可能性がある。 CD特異抗体は、活動性疾患のマーカーとして機能し、グルテンに対する進行中の病理学的免疫応答を示す。グルテンを含まない食事でCDをうまく治療すると、長時間経過した後、組織と血液の両方から抗体が除去される。現在、血清または血漿サンプルからのCD特異抗体の検査は、CDを認識する最も重要な非侵襲的診断ツールである。しかし、セロネガティブCD（血清陰性CD）の有病率は診断された症例の6〜9％の範囲にあることが示されていることに留意する必要がある[108]。

CDの主なトリガーであるグリアジンの摂取は、IgAおよびIgG AGA（Anti-gliadin antibody）の産生を引き起こす。 IgGとIgAの両方のタイプは、アミノ酸配列QPFXXQXPY（Xはさまざまなアミノ酸になる）に大きく特異的であることが示された[109]。 AGAの特異性は、CD以外の腸疾患と健常者（2〜8％）でも検出できるため、かなり劣っている。 TG2によるグリアジンペプチドの選択的脱アミド化は、CD患者の循環抗体認識を特異的に高めることが示されており、脱アミド化グリアジンペプチド（DGPA）に対するこのような血清抗体は、未処理CDの非常に正確な指標であることが証明されている[110]。1971年、Seahと同僚は、CD患者の血清をげっ歯類の肝臓と腎臓の切片とインキュベートした。彼らはこれらの組織への抗体の結合を観察し、結合組織の繊維の一種であるreticulinを抗原として同定した[111]。その後、Chorzelskiと同僚は、CDおよび疱疹状皮膚炎の患者におけるEMA(Anti-endomysium antibody)の産生について説明した[112]。子宮内膜は、ヒトおよびサルの食道のコラーゲンマトリックスに見られる結合組織タンパク質である。 1997年、Dieterichと同僚は、TG2をCDの自己抗原として特定した。その後、TG2はreticulinおよびendomysiumのCD特異抗原でもあることが示された。 TGAの形成とそのグルテン依存性は絶対に予想外だったが、それ以来、CDの免疫応答には自己免疫成分があることが明らかになった。 TGAは、グルテンが食事から取り除かれると消え、グルテンを含む食事が再び導入されると再び現れる。外部タンパク質（グルテン）抗原への曝露に対する自己免疫反応の依存性により、CDは自己免疫疾患の中でも独特なものになる。

TGAは主に細胞外TG2と相互作用する。それらはTG2に非常に特異的で、開いたCa2 ⁺活性化酵素コンフォメーションに優先的に結合する[114]。 IgA抗体の応答は、そのアミド交換および脱アミド化反応が原因となるTG2の活性部位に焦点を合わせているが、IgG抗体は酵素の他の領域を標的とする[115]。 TGAは小腸粘膜に沈着し、筋肉や肝臓などの腸外部位にも沈着する[116]。さらに、そのような沈着物は、グルテン運動失調症の患者の脳の血管の周りで発見されている[117]。問題は、これらのCD特異的抗体がどのように病気の病因と関連しているかである。Koningと同僚は、抗体は実際にはCDの特定の指標であるが、CDのイニシエーターではなく、病気の症状を引き起こす可能性は低いと示唆した[118]。 今日、病原性の可能性を支持する証拠が現れている。 しかし、どのように決定されるかはまだ残っている。抗体が腸および腸外レベルでの疾患の進行にどのように寄与するか[119,120]。 TGAがTG2の活性を高め、それによって粘膜の免疫応答を加速するのは事実である[121]。 TGAがTG2機能に影響を及ぼす可能性があるという仮説は、まだ議論の余地がある。 TGAがTG2の抑制的役割を果たしている場合、脱アミド化および架橋を介して免疫応答を促進する上で提案されているTG2の役割もブロックする可能性がある。 Dieterichと同僚は、TGAの部分的な阻害効果にもかかわらず、TG2の残留酵素活性は、脱アミド化およびアミド化に対して十分に高いままであることを示唆した[122]。細胞培養の実験により、TGAにはさまざまな生物学的効果があることが明らかになった。上皮増殖の誘導、神経細胞および栄養芽細胞のアポトーシス、上皮分化および血管新生の阻害、上皮および血管透過性の増加、グリアジン取り込みの妨害、胎盤組織への結合[119] 。しかし、in vivoの研究では、TGAがCDで病原性の役割を果たしていることを確認できていない[123]。

 

血清サイトカインレベルを評価した研究はわずかである。症例対照研究により、活動性CD患者およびTGA陽性のグルテンフリー食を摂取している患者は、炎症性サイトカインのレベルが有意に高いことが示され（例、IL-2、IL-18、IFN-γ、腫瘍壊死因子-α[ TNF-α]）抗体を含まない無グルテン食の対照および患者と比較された[124]。 IgA TGAレベルとサイトカインIL-1α、IL-1β、IL-4、IL-8、およびIL-10のレベルとの間に有意な相関が観察された。これらのサイトカインのほとんどは、患者が無グルテン食を始めると減少する。したがって、血清サイトカインはCD活性の優れたマーカーであるだけでなく、グルテンを含まない食事へのアドヒアランス(固執)の指標にもなる。ただし、IFN-γなど、組織の損傷に関係しているいくつかのサイトカインは、グルテンを含まない食事にもかかわらず循環中に残る。 CD患者のサイトカイン平均濃度の非常に高い値から検出不可能な値への変化は、サイトカインの血清検査の臨床診断的使用を非常に問題にする[124]。

 

4.4 難治性セリアック病（RCD）

 

特に50歳以上と診断されたCD患者のごく一部（2〜5％）は、厳密な無グルテン食に対して一次または二次耐性を示す。 RCD（難治性セリアック病）と呼ばれるこの状態は、少なくとも6〜12ヶ月間は厳しい食事にもかかわらず、絨毛萎縮の持続または再発とIELレベルの上昇を特徴とする[125]。 CDと顕性リンパ腫の関連であることが示唆されている[126]。持続性の下痢、腹痛、および不随意の体重減少は、RCDの最も一般的な症状である。ほとんどの患者は、RCD診断の時点でEMAおよびTGAが陰性であり、グルテンを含まない食事の厳格な遵守を反映する。興味深いことに、多くのRCD患者はHLA-DQ2対立遺伝子のホモ接合性であり[127]、HLA-DQ2のヘテロ接合体よりもはるかに強いグルテン特異的T細胞応答を誘発する。 RCDのタイトジャンクションに関する研究は、クローディン-4と-5の締め付けがダウンレギュレートされ、ポア形成クローディン-2がアップレギュレートされることを実証した[128]。

 

RCDの診断には、臨床所見と病理所見の組み合わせが必要である[125,129]。診断は、無グルテン食の微量グルテン汚染などの非反応性の他の原因を体系的に除外したCDの強力な証拠に基づいて行われる[130]。腸内の異常なIELの検出テストにより、RCDタイプIIの確認が容易になった（以下を参照）。真のRCD患者と他の理由で反応しない患者を区別することが重要である[131]。真のRCDは、主に栄養失調とリンパ腫による罹患率と死亡率の大きな負担を伴う。 RCDを早期に特定することにより、早期の介入が可能になり、罹患率と死亡率が低下する。したがって、臨床医はRCDがどのように診断され、関連する障害と区別できるかを認識していることが不可欠である。 RCDの管理は、専門センターで実施する必要がある[132]。それは、最初の集中的な食事管理、厳密なグルテン排除、およびその後の再評価を必要とする。

IEL(Intraepithelial lymphocyte)の免疫表現型によると、RCDはI型とII型に分類できる。I型では、IELの大部分が表面マーカーの正常な発現を持ち、T細胞受容体はポリクローナルである。タイプIIでは、はるかに深刻な状態、IELマーカーCD3およびCD8の喪失、およびT細胞のγ/δ受容体の異常なクローン性が発生する。タイプIIは、実質的に致命的な腸症関連T細胞リンパ腫および小腸腺癌を発症する深刻なリスクを負う。そのような患者は、潜在的な小腸癌の評価を必要とする。ビデオカプセル内視鏡の診断的使用は、RCDのタイプを予測し、顕性リンパ腫の早期発見を可能にする[133]。報告されている5年生存率は、II型では40％〜58％、I型では93％であるため、異なる型の間の早期の分化が必要である[134]。 II型RCDの主な死因は、腸疾患関連T細胞リンパ腫への進行と栄養失調の進行である。 RCD IとRCD IIを区別するために、フローサイトメトリーによる小腸生検サンプルの分析によって決定され、臨床的に検証された20％異常IELのカットオフ値が使用される[135]。フローサイトメトリーはすべての医療センターで利用できるわけではないため、CD3およびCD8の免疫組織化学も有用である。

RCDはまれな疾患であり、今日まで標準的な治療法はない。 治療選択肢に関する最新の洞察は、Nijeboerと同僚によって要約されている[129]。 コルチコステロイドは一部の患者の臨床症状を改善する可能性があるが、ステロイドに対する組織学的反応は一貫していない。 RCD Iの患者は、アザチオプリンまたは場合によってはシクロスポリンの有無にかかわらず、プレドニゾンで効果的に治療することができる。 しかし、これらの薬物の使用は全身性の副作用により制限されている。 したがって、ブデソニドの使用はRCD Iの患者にとって、プレドニゾンと比較した時少ない副作用[136] 急速な症状の改善で画期的な進歩と考えられている。ブデソニドによる長期治療は従来のステロイド副作用を引き起こすため、小腸放出メサラミンは、RCD Iの患者の安全かつ有効な治療選択肢として、一次療法として、またはブデソニドに対する反応が不完全な患者のいずれかで推奨される[137]。最近、チオグアニンがRCD Iの治療に便利な薬剤として推奨された[138]。 RCD IIの患者は、クラドリビンまたは幹細胞移植に反応する場合がある。クラドリビン（合成プリンヌクレオシドアナログ）の適用により、優れた2年間の臨床的および組織学的応答率がそれぞれ81％および47％であることがわかった[139]。クラドリビンに反応する患者は、異常なIEL集団とIL-15の遮断を置き換えるために、幹細胞移植で試験された。 4年生存率は60％で、13人の患者のうち5人が完全な組織学的寛解を達成した。

4.5 その他のグルテン関連障害

「グルテン関連障害」という用語は、グルテン含有食品の摂取に関連するすべての不耐性を説明するための一般的に受け入れられている包括的な用語である。グルテン関連障害には、CDの他に5つの主な形態がある。疱疹状皮膚炎、グルテン運動失調、小麦アレルギー、非セリアックグルテン過敏症、過敏性腸症候群である[140-142]。これらのグルテン関連障害とCDは、食事からグルテンを除去することで同様に治療されるが、同じ状態ではない。患者と医療従事者がこれらの障害を区別できることが重要である[140]。臨床的、生物学的、遺伝的、および組織学的データの組み合わせに基づいて、グルテン関連障害の鑑別診断のためのアルゴリズム（手順）がSaponeと同僚によって提案された[142]。今後の研究では、より多くの手がかりを提供し、最終的にCD以外のグルテン関連障害の病因を完全に理解するための鍵を握ることができるため、腸管外症状に焦点を当てる必要がある。

4.5.1 疱疹状皮膚炎(DH)

デュリン病としても知られる疱疹状皮膚炎（DH）は、CD（「皮膚CD」）の皮膚対応物である。両方の条件で、HLA-DQ2と-DQ8が関連しており、食事性グルテンに対する免疫反応は腸粘膜のT細胞活性化によって媒介される。 CDとDHの関係は、一卵性双生児の報告によって印象的に示されている。双子の1人はDHと他のCDを持っていた[143]。DHは、特に肘、上腕、臀部、膝だけでなく身体の他の部分にも、掻痒性の潰瘍化したパパルスおよび小胞のヘルペス状クラスターによって引き起こされる皮膚の激しいかゆみおよび皮膚の灼熱感を特徴とする（図1.7 [144]） 。典型的には、顆粒状IgA沈着物が皮膚に存在し、炎症細胞とサイトカインが病変に見られる。さらに、酵素的に活性なドメイン内のTG2と相同の表皮トランスグルタミナーゼ（eTG）に対する抗体が血清中に発生する。血清IgA eTG抗体の測定は、未治療のDHを他の皮膚のかゆみ疾患と効果的に区別することができ、無グルテン食に非常に敏感である[145]。ほとんどのDH患者はCDの腸病変（マーシュ2型）を持っているが、胃腸症状がある患者はごく少数であり、通常は軽度である。なぜCDを患っている一部の患者だけがDHを発症するのか、またどの要因が腸病変と皮膚病変を結びつけるのかはわかってない。

DHの有病率はCDの有病率よりはるかに低く、約1：2000から1：10,000の範囲である。 CDとは対照的に、男性は女性よりもDHの有病率が高い[145]。 DHは、北ヨーロッパ系の患者に最も多く見られる。 DHの診断は、皮膚での免疫蛍光IgA測定と、IgA抗eTG抗体などによる血清学的検査に基づいている。 皮膚生検で診断が確認されたら、腸の生検は必要ない。 診断を確立した後、治療にはグルテンフリーの食事が推奨される。 ダプソン、抗炎症性抗生物質は、急性痒み症を緩和するために選択される薬剤である。グルテンを含まない食事とダプソンの併用療法は、急性皮膚症状に対処し、数ヶ月にわたるダプソンの漸減投与または完全な中止を伴う長期管理を提供するためにしばしば必要である[146]。 CDと同様に、広範な自己免疫疾患はDHに関連している。最も一般的なのは甲状腺機能低下症である[147]。さらに、DH患者は一般集団と比較して非ホジキンリンパ腫のリスクが高い可能性がある。

4.5.2  グルテン運動失調

 

グルテン運動失調（GA）は、CDに起因する多くの神経学的症状の1つであり、十二指腸腸障害がない場合でも、グルテン感作の陽性血清学的マーカー（AGA）を伴う特発性散発性運動失調として定義できる。血清学的検査では、散発性運動失調の患者の約20％がGAであることが明らかになった。これらの患者はすべて歩行運動失調を呈し、大多数は手足の運動失調と小脳萎縮の証拠を持っている[148]。視線誘発性の眼振および小脳機能障害の他の眼徴候は、症例の最大80％で見られる。 IgAの沈着物は血管の周辺に蓄積するようであり、主に脳で発現するTGであるTG6に対する抗体がGA患者の血清で発見された[149]。TG6に対する抗体はグルテン依存性であり、GAの高感度で特異的なマーカーであるようである[150]。 GAの診断はCDの診断ほど簡単ではない。 現在の推奨事項は、AGA、TGA、および抗TG6抗体の血清学的スクリーニングである。 この運動失調の代替原因のないこれらの抗体のいずれかに陽性の患者には、グルテンを含まない食事を提供する必要がある。 この治療に対する反応は、GAの持続時間に依存する[151]。 小脳におけるプルキンエ細胞の喪失は不可逆的であり、迅速な治療は運動失調の改善または安定化をもたらす可能性が高い。 報告されている他の神経学的グルテン関連障害の例には、炎症性ミオパシーおよび感覚神経節ニューロパシーが含まれる。

4.5.3 小麦アレルギー(WA)

小麦アレルギー（WA）は、小麦および関連する穀物のタンパク質に対するIgEを介した免疫反応として定義される[152]。 パン屋の喘息は、小麦粉と粉塵の吸入に対するよく特徴付けられたアレルギー反応である。職業性喘息の最も一般的なタイプの1つとして認識されている。 α-アミラーゼ阻害剤は最も重要なアレルゲンとして特定されているが、α-およびβ-アミラーゼ、胚芽凝集素、ペルオキシダーゼを含む小麦に存在する他の多くのタンパク質も、パン屋喘息患者のIgEに結合することが示されている。小麦の摂取に対するグルテン関連のアレルギー反応は、明確に定義された小麦依存性運動誘発アナフィラキシー（WDEIA）と、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アナフィラキシーを含むあまり理解されていない免疫反応の2つのタイプに分類できる。 WDEIAは、小麦の摂取や運動だけでは引き起こされない。食物と身体活動の増加の組み合わせが必要である[153]。アスピリンは、小麦を含む食物と組み合わせて、WDEIAのもう1つのよく知られているトリガーであり、明らかな運動なしでアナフィラキシーを誘発することができる[154]。患者は、全身性蕁麻疹からアナフィラキシーなどの重度のアレルギー反応まで、さまざまな臨床症状を示す。皮膚プリックテストとin vitroのIgEアッセイは、WDEIAの第1レベルの診断である。しかし、これらの検査の陽性予測率は75％未満であり、多くの場合、最終診断には運動またはアスピリン摂取と組み合わせた経口食物（グルテン）チャレンジが必要である。 ω5-グリアジンが主要アレルゲンとして同定され、次のIgE結合エピトープが優性であることが判明した：QQIPQQQ、QQFPQQQ、QQSPEQQ、およびQQSPQQQ。 QQPGQ、QQPGQGQQ、QQSGQGなどのさらなるエピトープが高分子量グルテニンサブユニット（HMW-GS）で検出された[153]。アスピリンと同様に運動が胃腸管からの不適切に消化されたアレルゲン吸収を促進するかもしれないという仮説が立てられた[155]。

4.5.4  非セリアックグルテン過敏症(NCGS)

グルテン過敏症と呼ばれることが多い非セリアックグルテン過敏症（NCGS）は、最近ではグルテン媒介性障害と呼ばれている。 CDを持たない34人の個人に投与された二重盲検無作為化およびプラセボ対照グルテンチャレンジ（DQ2 / 8陰性）は、NCGSが存在することを明らかにした[156]。NCGSの有病率は、CDよりもはるかに高い（約6％）と推定されている[142]。 NCGSは、鼓腸、下痢、体重減少、腹痛などの胃腸のcomplaint訴を特徴とし、主な症状となる可能性がある[157]。 CDと同様に腸外症状（例、筋肉障害、骨痛、疲労、神経障害）もNCGS患者に報告されている。患者は、3日間のグルテン攻撃後、CD患者よりも腹部および非腹部の症状を報告した[158]。食事からグルテンを除去すると、症状が改善する。 NCGS患者にはCDもWAもない。同様の症状のため、これらの条件は両方とも、患者をNCGS陽性と分類する前に除外する必要がある。過敏性腸症候群とNCGSの重複が疑われており、さらに厳しい診断基準が必要である。 NCGS患者の小腸は通常正常であり、血清TGAおよびEMAならびに小麦IgEは陰性である[159]。ただし、IgG AGAは40〜50％の症例で陽性になる場合がある。患者の約50％のみがHLA-DQ2または-DQ8ハプロタイプを保有している[160]。 CD患者では、in vivoグルテン攻撃の前後で粘膜IFN-γレベルが高いことが示されたが、TNF-αおよびIL-8のレベルは攻撃後に増加した。 しかし、NCGS患者では、IFN-γのみが有意に増加しました[161]。 CDが除外されると、NCGSを診断するのに利用できる最善のテストは、2〜3か月間のグルテン除去食などの食物感受性テストである。 症状の寛解が得られた場合、NCGSの明確な実証はグルテンの再導入時に症状が再発するならカウントできる[160]。

 

NCGSは、CDとは異なるメカニズムと症状を潜在的に持つユニークな状態を表している[82]。 NCGSには強い遺伝的根拠がなく、吸収不良や栄養欠乏とは関係がなく、自己免疫障害や腸の悪性腫瘍のリスク増加とも関係がないようだ。研究では、グルテンのほかに、小麦アミラーゼトリプシン阻害剤（ATI）[162]および発酵性で吸収不良の短鎖炭水化物（FODMAP;発酵性オリゴ糖、二糖、単糖、およびポリオール）[163] は多分NCGSの兆候に貢献する。Saponeと同僚は、適応免疫応答に関与することなく、自然免疫系の重要な役割を示唆した[164]。 NCGSは近年医学的に信頼されているが、現時点では多くの質問に答えられていない。 NCGS患者の穀物のどの成分が症状を引き起こすのか、NCGS患者の一部の集団に微妙な小腸の形態学的変化があるかどうかは不明である。現在、NCGSに対する標準的な診断アプローチはない。全体として、NCGSは現在、認識不足で治療不足の障害である。 NCGSに関してより多くの知識を生み出すためには、将来の研究が必要である。NCGSは、世界的に受け入れられているが、確実性がわずかで未解決の問題が多い状況である[165]。

 

4.5.5 過敏性腸症候群(IBS)

過敏性腸症候群（IBS）の典型的な症状は、腹痛、ガス、腹部膨満、および便秘を伴うまたは伴わない下痢を含むCDおよびNCGSの症状に類似している[166]。したがって、CDおよびNCGSは、IBSの診断を下す前に除外する必要がある。疫学調査は、IBSが5％から30％の間の有病率を持つ一般的な状態であることを示唆している[167,168]。 IBS患者の特定は、他の疾患の除外に基づいているとはもはや考えられていないが、症状ベースの基準を使用した肯定的な診断に基づいている。いわゆるローマIIIの診断基準では、次の2つ以上に関連する過去3か月の少なくとも1か月に3日以上の再発性の腹痛または不快感が必要である[169]。
1.排便による改善。
2.便の頻度の変化に関連する発症。
3.便の形態の変化（外観）に関連する発症。
IBSの病態生理学的メカニズムは完全には理解されていないが、腸内細菌の異常増殖によるものと考えられている。研究は、一部のタイプのIBSが無グルテン食で症状の改善を示す可能性があることを示唆している。たとえば、下痢が優勢なIBS患者の60％は、正常な排便回数と胃腸症状スコアに戻る。無グルテン食に反応する患者は、反応しない患者よりも陽性のAGAおよびTGAを持っている可能性が高くなる。いくつかの研究により、IBSの腸管透過性の増加が示されている[170]。たとえば、IBS患者の腸生検では、健常者と比較して傍細胞透過性の増加が示された[171]。これらの発見は、IBSの新しいバイオマーカーと新しい治療標的を特定する道を開くかもしれない。

4.6  関連疾患

CDは自己免疫成分（TG2）を伴う疾患であり、他の自己免疫疾患と重要な特徴を共有している。慢性で多因子性であり、女性と男性の比率は約2：1である。 CDは患者を他の自己免疫状態のリスクにさらし、逆もまた同様である。スクリーニング研究により、シェーグレン症候群（4〜12％）、1型糖尿病（4〜10％）、自己免疫性甲状腺疾患（4〜5％）、および原発性胆汁性肝硬変（3％）の患者におけるCDの有病率の増加が示された（表1.2）[121]。

 

全体で、一般人口の約3％と比較して、成人CD患者の約30％が1つ以上の自己免疫疾患を患っている。 CDおよび同時自己免疫疾患の被験者に関する研究では、被験者の約75％が最初に別の自己免疫疾患

と診断され、次にCDと診断された[172]。 1型糖尿病は、2つの制限された食事とライフスタイルへの生涯の遵守を必要とするため、CDとの最も複雑な関連の1つである。また、特定の遺伝的に決定された症候群（例えば、ダウン症候群、ターナー症候群、IgA欠乏症）は、一般集団よりも高いCD率を示した。
CD関連の自己免疫疾患のリスクは、グルテン暴露の期間とともに増加する。多施設の全国的研究により、CD患者（n = 909）の自己免疫疾患の有病率は明らかにCDの診断年齢に依存し、2歳未満の5.1％から20歳以上の34.0％の範囲であることが明らかになった（図1.8）[173]。これらのデータは、症状の有無に関係なく、CDに対する自己免疫疾患患者の日常的なスクリーニングの必要性を強く主張している[174]。

異なるHLAおよび非HLA遺伝子座はCDおよび自己免疫疾患で共有されており、このような疾患の発症に関与する遺伝的メカニズムの重複を示唆している[41]。遺伝的経路の比較は、CDが炎症性疾患よりもT細胞媒介臓器特異的自己免疫疾患により類似していることを示している。たとえば、大規模な遺伝子研究では、CD糖尿病と1型糖尿病の両方に対する遺伝的感受性が少なくとも7つの共通の対立遺伝子を共有していることが示された[175]。驚くべきことに、HLAハプロタイプDR3-DQ2およびDR4-DQ8を保有する個人は、15歳までに1型糖尿病と診断されるリスクが20分の1に増加した[176]。

CDの治療と自己免疫疾患の予防との関係は議論の余地がある[177]。いくつかの研究により、グルテンフリーの食事はCD患者が他の自己免疫疾患にかかるのを防ぎ、付随するCDが存在する場合、グルテンフリーの食事で自己免疫疾患が改善することがわかっている。ただし、すべての研究が、グルテンフリーの食事とCD患者の自己免疫疾患のリスクの低下との関連を支持しているわけではない。CDと他の自己免疫疾患との関連は、将来の研究の興味深い分野になるであろう。 CDを例にとると、特に疾患を引き起こす自己抗原に特異性のあるT細胞の証拠が欠けている場合、他の外因性因子が自己免疫プロセスのドライバーとして特定される可能性がある[178]。